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呼気中の揮発性有機化合物（VOC）分析への関心は、過去20年間で高まっています。サンプリングの標準化、および室内空気中の揮発性有機化合物が呼気中の揮発性有機化合物曲線に影響を与えるかどうかについては、依然として不確実性が残っています。病院環境における定期的な呼気サンプリング地点で室内空気中の揮発性有機化合物を評価し、これが呼気の組成に影響を与えるかどうかを判断します。2つ目の目標は、室内空気中の揮発性有機化合物含有量の日々の変動を調べることでした。サンプリングポンプと熱脱着（TD）チューブを使用して、午前と午後に5か所で室内空気を採取しました。呼気サンプルは午前中のみ採取しました。TDチューブは、飛行時間型質量分析計（GC-TOF-MS）と組み合わせたガスクロマトグラフィーによって分析しました。採取したサンプルでは、合計113種類のVOCが特定されました。多変量解析により、呼吸と室内空気の間に明確な区別が示されました。室内空気の組成は一日を通して変化し、場所によって呼吸プロファイルに影響を与えない特定のVOCが存在します。呼気は場所によって分離していなかったため、結果に影響を与えることなく異なる場所でサンプル採取を行うことができることが示唆された。
揮発性有機化合物（VOC）は、室温で気体となる炭素系化合物であり、多くの内因性および外因性プロセスの最終生成物です1。研究者は数十年にわたり、VOCがヒト疾患の非侵襲性バイオマーカーとしての役割を担う可能性に注目してきました。しかしながら、呼気サンプルの採取と分析の標準化については依然として不確実な点が残っています。
呼気分析の標準化の重要な領域は、室内空気中の背景VOCの潜在的な影響です。以前の研究では、室内空気中のVOCの背景レベルが呼気中のVOCのレベルに影響を与えることが示されています3。Boshierらは2010年に、選択イオンフロー質量分析法（SIFT-MS）を使用して、3つの臨床現場で7つの揮発性有機化合物のレベルを調べました。3つの地域で環境中の異なるレベルの揮発性有機化合物が特定され、屋内空気中に広く存在する揮発性有機化合物を疾患バイオマーカーとして使用できるかどうかについてのガイダンスが得られました。2013年には、Trefzらが手術室の周囲空気と病院スタッフの呼吸パターンも勤務時間中に監視しました。彼らは、就業日の終わりまでに室内空気および呼気中の両方でセボフルランなどの外因性化合物のレベルが 5 増加することを発見し、そのような交絡因子の問題を最小限に抑えるためには、いつどこで患者の呼気分析用サンプルを採取すべきかという疑問を提起しました。これは、Castellanos らによる研究と相関しています。2016 年に彼らは病院職員の呼気中にセボフルランを発見しましたが、病院外の職員の呼気中にはセボフルランは見つかりませんでした。2018 年に Markar らは、食道がんにおける呼気の診断能力を評価する研究の一環として、室内空気組成の変化が呼気分析に及ぼす影響を実証しようとしました7。彼らはサンプリング中にスチール製カウンターラングと SIFT-MS を使用して、サンプリング場所によって大幅に異なる室内空気中の 8 種類の揮発性有機化合物を特定しました。ただし、これらの VOC は最後の呼気 VOC 診断モデルに含まれていなかったため、その影響は打ち消されました。 3つの病院で27ヶ月間にわたりVOC濃度をモニタリングした。彼らは17種類のVOCを季節性VOCとして特定し、呼気中のVOC濃度が臨界値である3µg/m³を超えることは、背景VOC汚染に起因する可能性は低いと示唆した8。
閾値レベルの設定や外因性化合物の完全な排除に加え、この背景変動を排除する代替方法としては、呼気サンプルと同時に室内空気のペアサンプルを採取し、呼吸可能な室内で高濃度で存在するVOCのレベルを判定する方法がある。呼気から抽出された空気9をレベルから差し引いて「肺胞勾配」を求める。したがって、正の勾配は内因性化合物10の存在を示している。別の方法としては、理論的にはVOC11汚染物質を含まない「精製」空気を参加者に吸入させることである。しかし、これは面倒で時間がかかり、装置自体が追加のVOC汚染物質を生成する。Maurerらによる研究では、2014年に合成空気を吸入した参加者は、室内周囲空気12を吸入した場合と比較して、39種のVOCが減少したが、29種のVOCが増加した。合成/精製空気の使用は、呼気サンプル採取装置の携帯性を大幅に制限する。
周囲の VOC レベルも一日を通して変化すると予想され、呼気サンプルの標準化と精度にさらに影響を及ぼす可能性があります。
熱脱着法とガスクロマトグラフィー・飛行時間型質量分析法（GC-TOF-MS）を組み合わせた質量分析法の進歩により、VOC分析においてより堅牢で信頼性の高い手法が実現し、数百種類のVOCを同時に検出できるようになり、より詳細な分析が可能になりました。これにより、室内の空気の組成をより詳細に評価し、大きなサンプルが場所や時間によってどのように変化するかを明らかにすることが可能になります。
本研究の主目的は、病院環境における一般的なサンプリング地点における室内空気中の揮発性有機化合物（VOC）濃度の変動と、それが呼気サンプルのサンプリングに及ぼす影響を明らかにすることであった。副次的な目的は、室内空気中のVOCの分布に有意な日内変動または地域変動があるかどうかを明らかにすることであった。
呼気サンプルと対応する室内空気サンプルは、午前中に5つの異なる場所で採取され、GC-TOF-MSで分析されました。合計113種類のVOCが検出され、クロマトグラムから抽出されました。繰り返し測定された測定値は平均値と畳み込み、抽出・正規化されたピーク面積に対して主成分分析（PCA）を実施し、外れ値を特定・除去しました。 部分最小二乗法判別分析（PLS-DA）による教師あり分析では、呼気と室内空気のサンプルを明確に区別することができました（R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001）（図1）。 部分最小二乗法判別分析（PLS-DA）による教師あり分析では、呼気と室内空気のサンプルを明確に区別することができました（R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001）（図1）。 Затем контролируемый анализ с помощью частичного дискриминантного анализа методом наименьсих квадратов (PLS-DA) (R2Y = 0,97, Q2Y = 0,96, p <0,001) (рис. 1)。 次に、部分最小二乗判別分析 (PLS-DA) による制御分析により、呼気と室内空気のサンプル間の明確な分離を示すことができました (R2Y=0.97、Q2Y=0.96、p < 0.001) (図 1)。偏最小二法による監視分析、つまり識別分析(PLS-DA)を行うと、呼吸和室の空気サンプル間の明瞭な分離が示されました(R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001)(図1)。偏極少二乘法を経て监督分析分析、識別分析分析（PLS-DA）を経て、呼吸室内空気气本の明显（（（（（（、 、 q2y = 0.96 、 p <0.001） （1）。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 Контролируемый анализ с помощью частичного дискриминантного анализа методом наименьзих квадратов (PLS-DA) затем (R2Y = 0,97, Q2Y = 0,96, p <0,001) (рис. 1)。 部分最小二乗判別分析（PLS-DA）による制御分析では、呼気と室内空気のサンプルの間に明確な分離が示されました（R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001）（図1）。 グループの分離は、変数重要度投影 (VIP) スコアが 1 を超える 62 の異なる VOC によって決定されました。各サンプル タイプを特徴付ける VOC とそれぞれの VIP スコアの完全なリストは、補足表 1 に記載されています。 グループの分離は、変数重要度投影 (VIP) スコアが 1 を超える 62 の異なる VOC によって決定されました。各サンプル タイプを特徴付ける VOC とそれぞれの VIP スコアの完全なリストは、補足表 1 に記載されています。 Разделение на группы было обусловлено 62 различными VOC с оценкой проекции переменной важности (VIP) > 1. Полный最低のVOC、характеризующих каждый тип образца、их соответствующие оценки VIP можно найти в дополнительной 1. グループ化は、変数重要度投影 (VIP) スコアが 1 を超える 62 の異なる VOC によって決定されました。各サンプル タイプを特徴付ける VOC の完全なリストとそれぞれの VIP スコアについては、補足表 1 を参照してください。組成は 62 の異なる VOC によって駆動され、重要投影 (VIP) 数 > 1 になります。組成は 62 の異なる VOC によって駆動され、重要投影 (VIP) 数 > 1 になります。 Разделение групп было обусловлено 62 различными ЛОС с оценкой проекции переменной важности (VIP) > 1. グループの分離は、変数重要度投影スコア (VIP) > 1 の 62 の異なる VOC によって推進されました。各サンプル タイプを特徴付ける VOC の完全なリストとそれぞれの VIP スコアについては、補足表 1 を参照してください。
呼吸と室内の空気では揮発性有機化合物の分布が異なります。 PLS-DA による教師あり分析では、午前中に収集された呼気と室内空気の VOC プロファイルが明確に分離されていることが示されました (R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001)。 PLS-DA による教師あり分析では、午前中に収集された呼気と室内空気の VOC プロファイルが明確に分離されていることが示されました (R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001)。 Контролируемый анализ с помощью PLS-DA показал четкое разделение между профилями летучих органических (R2Y = 0,97、Q2Y = 0,96、p <0,001)。 PLS-DA制御分析では、朝に収集された呼気と室内空気の揮発性有機化合物のプロファイルの間に明確な分離が示されました（R2Y=0.97、Q2Y=0.96、p<0.001）。PLS-DA を使用して実行された犯罪犯罪分析では、早期に収集された呼吸和室の VOC 曲線が明らかに分離されています (R2Y = 0.97、Q2Y = 0.96、p < 0.001)。PLS-DAを使用する Контролируемый анализ с использованием PLS-DA показал четкое разделение профилей ЛОС дыхания и воздуха в (R2Y = 0,97、Q2Y = 0,96、p <0,001)。 PLS-DA を使用した制御された分析では、朝に収集された呼気と室内空気の VOC プロファイルが明確に分離されていることが示されました (R2Y=0.97、Q2Y=0.96、p < 0.001)。モデル構築前に、繰り返し測定は平均値まで削減されました。楕円は、アスタリスクグループの95%信頼区間と重心を示しています。
PLS-DA を用いて朝と午後の室内空気中の揮発性有機化合物の分布の違いを調査しました。 モデルは2つの時点の間に有意な分離を識別しました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）（図2）。 モデルは2つの時点の間に有意な分離を識別しました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）（図2）。 (R2Y = 0,46, Q2Y = 0,22, p <0,001) (рис. 2)。 モデルは、2つの時点の間に有意な分離があることを明らかにしました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）（図2）。このモデルは、2 つの時点間の着床分離を確認します (R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001) (図 2)。このモデルは、2 つの時点間の着床分離を確認します (R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001) (図 2)。 (R2Y = 0,46, Q2Y = 0,22, p <0,001) (рис. 2)。 モデルは、2つの時点の間に有意な分離があることを明らかにしました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）（図2）。 これは VIP スコアが 1 を超える 47 種類の VOC によるものです。午前中のサンプルを特徴付ける最も高い VIP スコアを持つ VOC には、複数の分岐アルカン、シュウ酸、ヘキサコサンが含まれ、午後のサンプルには 1-プロパノール、フェノール、プロパン酸、2-メチル-、2-エチル-3-ヒドロキシヘキシル エステル、イソプレン、ノナナールが多く含まれていました。 これは VIP スコアが 1 を超える 47 種類の VOC によるものです。午前中のサンプルを特徴付ける最も高い VIP スコアを持つ VOC には、複数の分岐アルカン、シュウ酸、ヘキサコサンが含まれ、午後のサンプルには 1-プロパノール、フェノール、プロパン酸、2-メチル-、2-エチル-3-ヒドロキシヘキシル エステル、イソプレン、ノナナールが多く含まれていました。 Это было обусловлено наличием 47 летучих органических соединений с оценкой VIP > 1. ЛОС с самой высокой оценкой VIP、характеризующей утренние образцы、включали несколько разветвленных алканов、щавелевую кислоту и гексакозан、в то время 1-пропанола, фенола, пропановой кислоты, 2-метил- , 2-этил-3-гидроксигексиловый эфир、изопрен и нонаналь。 これは、VIP スコアが 1 を超える揮発性有機化合物が 47 種類存在したためです。朝のサンプルで最も VIP スコアが高かった VOC には、いくつかの分岐アルカン、シュウ酸、ヘキサコサンが含まれ、日中のサンプルには、1-プロパノール、フェノール、プロパン酸、2-メチル-、2-エチル-3-ヒドロキシヘキシルエーテル、イソプレン、ノナナールが多く含まれていました。これは、47 の VIP コンポーネント > 1 の VOC によって駆動されます。これは、47 の VIP コンポーネント > 1 の VOC によって駆動されます。 Этому способствуют 47 VOC с оценкой VIP > 1. これは VIP スコアが 1 を超える 47 の VOC によって促進されます。午前のサンプルで最も VIP 評価が高かった VOC には、さまざまな分岐アルカン、シュウ酸、ヘキサデカンが含まれ、午後のサンプルには、1-プロパノール、フェノール、プロピオン酸、2-メチル-、2-エチル-3-ヒドロキシヘキシルエステル、イソプレン、ノナナールが多く含まれていました。室内空気組成の毎日の変化を特徴付ける揮発性有機化合物 (VOC) の完全なリストは、補足表 2 に記載されています。
屋内空気中の VOC の分布は一日を通して変化します。 PLS-DAによる教師あり分析では、午前中または午後に収集された室内空気サンプル間の分離が示されました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）。 PLS-DAによる教師あり分析では、午前中または午後に収集された室内空気サンプル間の分離が示されました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）。 Контролируемый анализ с помощью PLS-DA показал разделение между пробами воздуха в помещении, собранными утром и日 (R2Y = 0,46、Q2Y = 0,22、p < 0,001)。 PLS-DAによる制御分析では、午前と午後に収集された屋内空気サンプルが分離していることが示されました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）。PLS-DA を使用して実行された監視分析では、正午または午後に収集された室内空気サンプル間に分離が存在することが示されました (R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001)。PLS-DAを使用する Анализ эпиднадзора с использованием PLS-DA показал разделение проб воздуха внутри помещений, собранных утром или日 (R2Y = 0,46、Q2Y = 0,22、p < 0,001)。 PLS-DAを使用した監視分析では、午前または午後に収集された屋内空気サンプルが分離していることが示されました（R2Y = 0.46、Q2Y = 0.22、p < 0.001）。楕円は、アスタリスク グループの 95% 信頼区間と重心を示します。
サンプルは、ロンドンのセントメアリーズ病院の5つの異なる場所（内視鏡室、臨床研究室、手術室複合施設、外来診療室、質量分析室）から採取されました。当研究チームは、これらの場所を定期的に患者の募集と呼気採取に利用しています。これまでと同様に、室内空気は午前と午後に採取し、呼気サンプルは午前のみ採取しました。 PCAは、順列多変量分散分析（PERMANOVA、R2 = 0.16、p < 0.001）を通じて、場所ごとに室内空気サンプルを分離することを強調しました（図3a）。 PCAは、順列多変量分散分析（PERMANOVA、R2 = 0.16、p < 0.001）を通じて、場所ごとに室内空気サンプルを分離することを強調しました（図3a）。 PCA は、 проб комнатного воздуха по местоположению с помощью перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA、R2 = 0,16、p <0,001) (рис. 3а)。 PCAでは、順列多変量分散分析（PERMANOVA、R2 = 0.16、p < 0.001）を使用して、室内空気サンプルを場所ごとに分離することが明らかになりました（図3a）。 PCA は、置換多変量方位差分析 (PERMANOVA、R2 = 0.16、p < 0.001) により、房間の空気サンプルの位置を分離します (図 3a)。PCA PCA は сегрегацию проб комнатного воздуха с помощью перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA、R2 = 0,16、p <0,001) (рис. 3а)。 PCAは、順列多変量分散分析（PERMANOVA、R2 = 0.16、p < 0.001）を使用して、室内空気サンプルの局所的な分離を強調しました（図3a）。したがって、各場所を他のすべての場所と比較して特徴シグネチャを決定する、ペアの PLS-DA モデルが作成されました。 すべてのモデルは有意であり、VIP スコアが 1 を超える VOC がそれぞれのロードで抽出され、グループの寄与が特定されました。 すべてのモデルは有意であり、VIP スコアが 1 を超える VOC がそれぞれのロードで抽出され、グループの寄与が特定されました。 Все модели были значимыми, и ЛОС с оценкой VIP > 1 были извлечены с соответствующей нагрузкой для определения определения группового вклада。 すべてのモデルは有意であり、VIP スコアが 1 を超える VOC が適切なロードで抽出され、グループの寄与が決定されました。全てのモデルが同様であり、ＶＩＰ成分＞１のＶＯＣが抽出され、それぞれの組成への影響を確認するために添加された。すべてのモデルが均一に着ており、VIP 评分> 1 の VOC Все модели были значимыми, и VOC с баллами VIP> 1 были извлечены и загружены отдельно для определения групповыхヴクラードゥーヴ。 すべてのモデルは有意であり、VIP スコアが 1 を超える VOC が抽出され、グループの寄与を決定するために個別にアップロードされました。我々の結果は、周囲の空気の組成が場所によって異なることを示し、モデルコンセンサスを使用して場所固有の特徴を特定しました。内視鏡ユニットは、ウンデカン、ドデカン、ベンゾニトリル、ベンズアルデヒドの濃度が高いことが特徴です。臨床研究部門（肝臓研究部門とも呼ばれる）のサンプルでは、アルファピネン、ジイソプロピルフタレート、3-カレンが多く見られました。手術室の混合空気は、分岐デカン、分岐ドデカン、分岐トリデカン、プロピオン酸、2-メチル-、2-エチル-3-ヒドロキシヘキシルエーテル、トルエンの含有量が高く、クロトンアルデヒドが存在することが特徴です。外来診療所（パターソンビル）では、1-ノナノール、ビニルラウリルエーテル、ベンジルアルコール、エタノール、2-フェノキシ、ナフタレン、2-メトキシ、イソブチルサリチレート、トリデカン、分岐鎖トリデカンの含有量が高くなっています。最後に、質量分析計で採取した室内空気中には、アセトアミド、2'2'2-トリフルオロ-N-メチル-、ピリジン、フラン、2-ペンチル-、分岐ウンデカン、エチルベンゼン、m-キシレン、o-キシレン、フルフラール、エチルアニサートが多く含まれていました。3-カレンは5地点すべてで様々な濃度で存在しており、このVOCが臨床研究区域で最も高い濃度で観測された一般的な汚染物質であることが示唆されています。各位置を共有する合意されたVOCのリストは、補足表3に記載されています。さらに、対象となるVOCごとに単変量解析を実施し、すべての位置をペアワイズ・ウィルコクソン検定とベンジャミニ・ホッホバーグ補正を用いて比較しました。各VOCのブロックプロットは補足図1に示されています。呼吸器系揮発性有機化合物の曲線は、PCAとそれに続くPERMANOVAで観察されたように、場所に依存しないように見えました（p = 0.39）（図3b）。 さらに、呼気サンプルのすべての異なる場所間でもペアワイズ PLS-DA モデルが生成されましたが、有意差は確認されませんでした (p > 0.05)。 さらに、呼気サンプルについても、すべての異なる場所間でペアワイズ PLS-DA モデルが生成されましたが、有意差は確認されませんでした (p > 0.05)。 Кроме того, парные модели PLS-DA также были созданы между всеми разными местоположениями образцов дыхания, но (p > 0,05)。 さらに、すべての異なる呼気サンプルの場所間でも、ペアになった PLS-DA モデルが生成されましたが、有意差は見つかりませんでした (p > 0.05)。さらに、呼吸サンプルのすべての異なる位置の間でも、ＰＬＳ−ＤＡモデルが生成されたが、差は見られなかった（ｐ＞０．０５）。 ＰＬＳ−ＤＡモデルではあるが、差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 Кроме того, парные модели PLS-DA также были сгенерированы между всеми различными местоположениями образцов дыхания、но существенных различий обнаружено не было (p > 0,05)。 さらに、すべての異なる呼気サンプルの場所間でも、ペアになった PLS-DA モデルが生成されましたが、有意差は見つかりませんでした (p > 0.05)。
室内空気の変化は見られるものの、呼気では変化が見られず、VOCの分布は採取場所によって異なります。主成分分析（PCA）を用いた教師なし分析では、異なる場所で採取された室内空気サンプル間の分離が見られますが、対応する呼気サンプル間の分離は見られません。アスタリスクはグループの重心を示しています。
本研究では、呼気分析における背景VOCレベルの影響をより深く理解するために、5つの一般的な呼気サンプル採取地点における室内空気中のVOCの分布を分析しました。
屋内空気サンプルの分離は、5つの異なる場所すべてで観察されました。調査対象となったすべてのエリアに存在した3-カレンを除き、分離は異なるVOCによって引き起こされ、各場所に固有の特徴を与えました。内視鏡検査の評価分野において、分離を誘発する揮発性有機化合物は、主にベータピネンなどのモノテルペンと、ドデカン、ウンデカン、トリデカンなどのアルカンであり、これらは洗浄製品に一般的に使用されるエッセンシャルオイルによく含まれています13。内視鏡装置の洗浄頻度を考慮すると、これらのVOCは頻繁な室内洗浄プロセスの結果であると考えられます。臨床研究室では、内視鏡検査と同様に、分離は主にアルファピネンなどのモノテルペンによるものですが、洗浄剤による影響もあると考えられます。複雑な手術室では、VOCシグネチャーは主に分岐アルカンで構成されています。これらの化合物は、油や潤滑剤を豊富に含む手術器具から採取される可能性があります14。外科現場では、典型的な VOC にはさまざまなアルコールが含まれます。1-ノナノールは植物油や洗浄製品に含まれ、ベンジルアルコールは香水や局所麻酔薬に含まれています。15,16,17,18 質量分析ラボの VOC は、これが評価された唯一の非臨床領域であるため、他の領域で予想されるものとは大きく異なります。一部のモノテルペンは存在しますが、より均質な化合物群が他の化合物（2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド、ピリジン、分岐ウンデカン、2-ペンチルフラン、エチルベンゼン、フルフラール、エチルアニセート）とこの領域を共有しています。）、オルトキシレン、メタキシレン、イソプロパノール、および 3-カレン）には芳香族炭化水素とアルコールが含まれます。これらの VOC の一部は、TD および液体注入モードで動作する 7 つの質量分析システムで構成されるラボで使用される化学物質によって二次的に発生する可能性があります。
PLS-DA では、検出された 113 種類の VOC のうち 62 種類について、室内空気と呼気サンプルの明確な分離が見られました。室内空気中のこれらの VOC は外因性で、ジイソプロピルフタレート、ベンゾフェノン、アセトフェノン、ベンジルアルコールなどがあり、これらは可塑剤や香料によく使用され19,20,21,22、後者は洗浄製品に含まれています16。呼気中に含まれる化学物質は、内因性 VOC と外因性 VOC の混合物です。内因性 VOC は主に、脂質過酸化の副産物である分岐アルカン23 と、コレステロール合成の副産物であるイソプレンで構成されています24。外因性 VOC には、ベータピネンや D-リモネンなどのモノテルペンがあり、その起源をたどると柑橘類のエッセンシャルオイル (洗浄製品にも広く使用されている) や食品保存料13,25 にまで遡ることができます。 1-プロパノールは、アミノ酸の分解によって生じる内因性のものか、消毒剤中に存在する外因性のもののいずれかである26。室内空気を呼吸する場合と比較して、揮発性有機化合物の濃度が高く、その一部は疾患バイオマーカーの可能性があると特定されている。エチルベンゼンは、肺がん、COPD27、肺線維症28など、多くの呼吸器疾患の潜在的なバイオマーカーであることがわかっている。肺がんのない患者と比較して、肺がん患者ではn-ドデカンとキシレンの濃度が高く、活動性潰瘍性大腸炎の患者ではメタシモールの濃度が高いこともわかっている30。したがって、室内空気の違いが全体的な呼吸プロファイルに影響を与えない場合でも、特定のVOCレベルに影響を与える可能性があるため、室内の背景空気をモニタリングすることは依然として重要である可能性がある。
午前と午後に採取された室内空気サンプルにも分離が見られました。午前のサンプルの主な特徴は分岐アルカンであり、これらは洗浄剤やワックスに外因的によく含まれる31。これは、本研究で対象とした4つの診療室すべてが室内空気サンプル採取前に清掃されていたという事実によって説明できます。すべての診療エリアは異なるVOCによって仕切られているため、この分離は清掃に起因するものではありません。午前のサンプルと比較して、午後のサンプルは、アルコール、炭化水素、エステル、ケトン、アルデヒドの混合物の濃度が概して高かったことが示されました。1-プロパノールとフェノールは消毒剤にも含まれています26,32。これは、診療エリア全体を一日中定期的に清掃していることを考えると予想されることです。呼気は午前のみ採取されています。これは、日中の呼気中の揮発性有機化合物濃度に影響を与える可能性のある他の多くの要因によるもので、これらを制御することはできません。これには、呼気サンプル採取前の飲料や食品の摂取33,34、および様々な程度の運動35,36が含まれます。
VOC分析は、非侵襲的診断開発の最前線に君臨し続けています。サンプリングの標準化は依然として課題ですが、今回の分析では、異なる場所で採取された呼気サンプル間に有意差がないことが決定的に示されました。本研究では、室内空気中の揮発性有機化合物（VOC）含有量が場所と時間帯によって異なることを示しました。しかし、これは呼気中のVOCの分布に大きな影響を与えないことも示しており、異なる場所で呼気サンプルを採取しても結果に大きな影響がないことを示唆しています。複数の場所を対象とし、長期間にわたって検体を重複して採取することが望ましいと考えられます。最後に、室内空気を異なる場所から分離し、呼気を分離しないことで、採取場所がヒトの呼気の組成に有意な影響を与えないことが明確に示されています。これは、呼気データ収集の標準化における潜在的な交絡因子を排除するため、呼気分析研究にとって励みとなるものです。単一の被験者からすべての呼気パターンを採取することは本研究の限界でしたが、ヒトの行動によって影響を受ける他の交絡因子における差異を軽減できる可能性があります。単一分野の研究プロジェクトは、これまで多くの研究でうまく利用されてきました37。しかし、確固たる結論を導くにはさらなる分析が必要です。外来化合物を除外し、特定の汚染物質を特定するために、日常的な室内空気のサンプリングと呼気のサンプリングが依然として推奨されます。イソプロピルアルコールは、特に医療現場で洗浄製品に広く使用されているため、使用しないことを推奨します。この研究は、各サイトで収集された呼気サンプルの数によって制限されており、人間の呼気の組成がサンプルが見つかった状況に大きな影響を与えないことを確認するには、より多くの呼気サンプルを使用してさらに研究する必要があります。また、相対湿度（RH）データは収集されていません。RHの違いがVOCの分布に影響を与えることは認識していますが、大規模な研究では、RH制御とRHデータ収集の両方におけるロジスティックスの課題が重大です。
結論として、本研究では、室内空気中のVOC濃度は場所や時間によって変化するものの、呼気サンプルではそうではないことが示されました。サンプル数が少ないため、室内空気が呼気サンプルに与える影響について明確な結論を導き出すことはできず、更なる分析が必要です。そのため、潜在的な汚染物質であるVOCを検出するために、呼吸中に室内空気サンプルを採取することが推奨されます。
実験は2020年2月、ロンドンのセントメアリーズ病院で10日間連続して実施されました。毎日、5か所の地点からそれぞれ2つの呼気サンプルと4つの室内空気サンプルを採取し、合計300サンプルを採取しました。すべての方法は、関連するガイドラインと規制に従って実施されました。5つのサンプリングゾーンの温度はすべて25℃に制御されました。
屋内空気サンプル採取場所として、質量分析計実験室、外科外来、手術室、評価エリア、内視鏡評価エリア、臨床研究室の5か所が選定されました。これらの場所は、当研究チームが呼気分析の参加者を募集する際に頻繁に利用しているため選定されました。
室内空気は、SKC Ltd.製の空気サンプリングポンプを用いて、不活性コーティングされたTenax TA/Carbograph熱脱着（TD）チューブ（Markes International Ltd、英国ラントリサン）を通して、250 ml/分の流速で2分間サンプリングしました。各TDチューブには、500 mlの室内空気を注入しました。チューブは真鍮製のキャップで密封し、質量分析計実験室に持ち帰りました。室内空気サンプルは、毎日9:00から11:00までと15:00から17:00まで、各場所で順番に採取しました。サンプルは2回採取しました。
室内空気のサンプリングを受けた個々の被験者から呼気サンプルを採取しました。 呼気サンプル採取プロセスは、NHS健康研究局（ロンドン）カムデン＆キングスクロス研究倫理委員会によって承認されたプロトコル（参照番号14/LO/1136）に従って実施されました。 呼気サンプル採取プロセスは、NHS健康研究局（ロンドン）カムデン＆キングスクロス研究倫理委員会によって承認されたプロトコル（参照番号14/LO/1136）に従って実施されました。 Процесс отбора проб дыхания проводился в сответствии с протоколом, одобренным Управлением медицинских NHS — Лондон — Комитет по этике исследований カムデン & キングス クロス (ссылка 14/LO/1136)。 呼気サンプル採取プロセスは、NHS医療研究局（ロンドン・カムデン＆キングスクロス）研究倫理委員会によって承認されたプロトコル（参照番号14/LO/1136）に従って実施されました。呼気サンプル採取手順は、NHSロンドン・カムデン医療研究機関およびキングスクロス研究倫理委員会により承認されたプロトコル（参照番号14/LO/1136）に従って実施された。研究者は書面によるインフォームドコンセントを行った。標準化のため、研究者らは前日の深夜以降飲食をしていなかった。呼気は、以前にBelluomoらにより説明されたように、特注の1000ml Nalophan™（PETポリエチレンテレフタレート）使い捨てバッグと、密閉マウスピースとして使用したポリプロピレン製注射器を使用して採取した。Nalofanは不活性であり、最大12時間化合物を安定して供給できるため、優れた呼吸保存液であることが示されている38。少なくとも10分間この姿勢を保ったまま、検査者は通常の安静呼吸でサンプルバッグに息を吐き出す。最大容量までバッグを満たした後、注射器のプランジャーでバッグを閉じる。室内空気採取と同様に、SKC社製の空気採取ポンプを用いて10分間、バッグからTDチューブを通して空気を採取します。フィルターなしの太い針を、プラスチックチューブとSKCを通してTDチューブのもう一方の端にあるエアポンプに接続します。バッグに針を刺し、各TDチューブから250 ml/分の速度で2分間息を吸い込み、各TDチューブに合計500 mlの息を吸い込みます。サンプル採取のばらつきを最小限に抑えるため、サンプルは2回に分けて採取しました。息は午前中のみ採取します。
TDチューブは、TC-20 TDチューブコンディショナー（Markes International Ltd、英国ラントリサント）を使用して、窒素流量50 ml/分で330°Cで40分間洗浄されました。すべてのサンプルは、収集後48時間以内にGC-TOF-MSを使用して分析されました。Agilent Technologies 7890A GCは、TD100-xr加熱脱着セットアップおよびBenchTOF Select MS（Markes International Ltd、英国ラントリサン）とペアにされました。TDチューブは最初に、流量50 ml/分で1分間プレフラッシュされました。最初の脱着は、25°Cで5分間、ヘリウム流量50 ml/分で実行され、VOCがスプリットモード（1：10）でコールドトラップ（Material Emissions、Markes International、英国ラントリサント）に脱着されました。コールドトラップ（二次）脱着は、He流量5.7 ml/分で250°C（弾道加熱60°C/s）で3分間実行され、GCへの流路の温度は200°Сまで連続的に加熱されました。カラムはMega WAX-HTカラム（20 m×0.18 mm×0.18 μm、Chromalytic、米国ハンプシャー）でした。カラム流量は0.7 ml/分に設定された。オーブン温度は、最初に35°Cで1.9分間に設定され、次に240°C（20°C/分、2分間保持）に上昇しました。MS伝送ラインは260°Cに維持され、イオン源（70 eV電子衝撃）は260°Cに維持されました。MS分析装置は、30～597 m/sで記録するように設定されました。各分析の開始時と終了時に、コールドトラップ（TDチューブなし）での脱着と、コンディショニング済みのクリーンTDチューブでの脱着を実施し、キャリーオーバー効果がないことを確認しました。呼気サンプルの脱着直前と直後に、同じブランク分析を実施し、TDを調整することなくサンプルを連続的に分析できることを確認しました。
クロマトグラムを目視検査した後、生データファイルをChromspace®（Sepsolve Analytical Ltd.）を用いて分析しました。代表的な呼気および室内空気サンプルから、対象化合物を同定しました。注釈は、NIST 2017質量スペクトルライブラリを用いたVOC質量スペクトルと保持指数に基づきました。 保持指数は、アルカン混合物（nC8-nC40、ジクロロメタン中500μg/mL、Merck、米国）1μLをキャリブレーション溶液ローディング装置を介して3本の調整済みTDチューブにスパイクし、同じTD-GC-MS条件下で分析することによって計算され、生の化合物リストから逆一致係数が800を超えるものだけが分析用に保持されました。 保持指数は、校正溶液ローディング装置を介して 3 本の調整済み TD チューブにスパイクされたアルカン混合物 (nC8-nC40、ジクロロメタン中 500 μg/mL、Merck、米国) 1 μL を分析して計算され、同じ TD-GC-MS 条件下で分析され、生の化合物リストから逆一致係数が 800 を超えるものだけが分析用に保持されました。保持指数は、校正溶液ローディングユニットを使用して 3 本の調整済み TD チューブ内のアルカン混合物 (nC8-nC40、ジクロロメタン中 500 µg/ml、Merck、米国) 1 µl を分析し、同じ TD-GC-MS 条件下で分析することによって計算されました。из исходного списка соединений для анализа были оставлены только соединения с коэффициентом обратного > 800。 元の化合物リストから、逆一致係数が 800 を超える化合物のみが分析用に保持されました。熱混合物 (nC8-nC40、二酸化メチル中 500 μg/mL、Merck、米国) を分析することによって残留指数を計算し、標準溶液添加装置によって 1 μL を 3 つの調整された TD 管に加え、同じ TD-GC-MS に分析しました。条件下で分析を行い、元の化合物リストの中から、800を超える化合物のみを分析した。熱分析（（nc8-nc40、500 μg/ml、中、メルク、米国）保持指数）の分析により、校正添加装置により 1 μl を 3 分間のチューブに移し、 ８００での化合物を分析した。保持指数は、アルカン混合物（nC8-nC40、ジクロロメタン中500μg/ml、Merck、米国）を分析して計算され、1μlが溶液ローダーを較正して3つの調整済みTDチューブに追加され、そこに追加されました。TD-GC-MS と из исходного списка соединений、для анализа были оставлены только を使用してください。 соединения с коэффициентом обратного соответствия > 800。 同じTD-GC-MS条件下で実行され、元の化合物リストから、逆適合係数が800を超える化合物のみが分析用に保持されました。酸素、アルゴン、二酸化炭素、シロキサンも除去されます。 最後に、信号対雑音比が 3 未満の化合物も除外されました。 最後に、信号対雑音比が 3 未満の化合物も除外されました。 Наконец, любые соединения с отнозением сигнал/зум <3 также были исключены. 最後に、信号対雑音比が 3 未満の化合物も除外されました。最後に、信憑性比 < 3 の化合物も除外します。最後に、信憑性比 < 3 の化合物も除外します。 Наконец, любые соединения с отнозением сигнал/зум <3 также были исключены. 最後に、信号対雑音比が 3 未満の化合物も除外されました。次に、得られた化合物リストを使用して、すべてのデータ ファイルから各化合物の相対的な存在量を抽出しました。NIST 2017 と比較して、呼気サンプルで 117 の化合物が特定されました。ピッキングは、MATLAB R2018b ソフトウェア (バージョン 9.5) と Gavin Beta 3.0 を使用して実行されました。データをさらに調べた後、クロマトグラムの目視検査によってさらに 4 つの化合物が除外され、113 の化合物が後続の分析に含めることになりました。これらの化合物の存在量は、正常に処理された 294 のサンプルすべてから回収されました。データ品質が低い (TD チューブの漏れ) ため、6 つのサンプルが除外されました。残りのデータ セットでは、再現性を評価するために、繰り返し測定サンプルの 113 の VOC 間でピアソンの片側相関を計算しました。相関係数は 0.990 ± 0.016、p 値は 2.00 × 10–46 ± 2.41 × 10–45 (算術平均 ± 標準偏差) でした。
すべての統計分析は、Rバージョン4.0.2（R Foundation for Statistical Computing、オーストリア、ウィーン）を使用して実行されました。データの分析と生成に使用されたデータとコードは、GitHub（https://github.com/simonezuffa/Manuscript_Breath）で公開されています。統合されたピークは最初に対数変換され、次に総面積正規化を使用して正規化されました。繰り返し測定されたサンプルは、平均値にロールアップされました。「ropls」および「mixOmics」パッケージは、教師なしPCAモデルと教師ありPLS-DAモデルを作成するために使用されます。PCAを使用すると、9つのサンプルの外れ値を特定できます。最初の呼気サンプルは室内空気サンプルと一緒にグループ化されたため、サンプリングエラーにより空のチューブと見なされました。残りの8つのサンプルは、1,1'-ビフェニル、3-メチルを含む室内空気サンプルです。さらにテストしたところ、8つのサンプルすべてで他のサンプルと比較してVOC生成量が大幅に低いことが示され、これらの排出はチューブへの充填時の人為的ミスによって引き起こされたことを示唆しています。 veganパッケージのPERMANOVAを用いて、PCAにおける位置分離を検証しました。PERMANOVAは、重心に基づいてグループの区分を識別できます。この手法は、同様のメタボロミクス研究39,40,41で既に使用されています。roplsパッケージは、ランダム7分割交差検証と999回の順列を用いてPLS-DAモデルの有意性を評価するために使用されます。 変数重要度投影 (VIP) スコアが 1 を超える化合物は分類に関連しているとみなされ、重要なものとして保持されました。 変数重要度投影 (VIP) スコアが 1 を超える化合物は分類に関連しているとみなされ、重要なものとして保持されました。 Соединения с показателем проекции переменной важности (VIP) > 1 считались подходящими для классификации и сохранялись как значимые。 可変重要度投影スコア (VIP) > 1 の化合物は分類対象であるとみなされ、重要なものとして保持されました。可用性プロジェクタ（ＶＩＰ）分数＞１を有する化合物は、分離に関連し、留まるものとみなされる。重要な可能性のある投影(VIP) 分数> 1 Соединения с оценкой переменной важности (VIP) > 1 считались подходящими для классификации и оставались значимыми。 重要度変数スコア (VIP) が 1 を超える化合物は分類対象であるとみなされ、重要なままでした。PLS-DAモデルからの負荷も抽出され、グループ寄与を決定しました。特定の場所におけるVOCは、ペアとなったPLS-DAモデルのコンセンサスに基づいて決定されます。 これを行うには、すべての場所の VOC プロファイルを相互にテストし、VIP > 1 の VOC がモデル内で常に有意であり、同じ場所に起因する場合、その VOC は場所固有であると見なされました。 これを行うには、すべての場所の VOC プロファイルを相互にテストし、VIP > 1 の VOC がモデル内で常に有意であり、同じ場所に起因する場合、その VOC は場所固有であると見なされました。 Для этого профили ЛОС всех местоположений были проверены друг против друга, и если ЛОС с VIP> 1 был постоянно значимым в моделях и относился к одному и тому же месту, тогда он считался специфичным для жения。 これを実行するために、すべての場所の VOC プロファイルが相互にテストされ、VIP > 1 の VOC がモデル内で一貫して有意であり、同じ場所を参照している場合、その VOC は場所固有であると見なされました。このため、VIP > 1 の VOC がモデル内に最初に存在し、同じ位置にある場合、それは特定の位置とみなされます。このため、すべての voc 構成ファイルが相互に検査され、vip > 1 の voc が最初から存在し、1 つの位置にある場合、それは特定とみなされます。С этой целью профили ЛОС во всех местоположениях были сопоставлены друг с другом, и ЛОС с VIP> 1 считался зависящим от местоположения, если он был постоянно значимым в модели и относился к одному и тому же местоположению。 この目的のために、すべての場所の VOC プロファイルが相互に比較され、VIP > 1 の VOC は、モデル内で一貫して有意であり、同じ場所を参照している場合、場所に依存するとみなされました。呼気サンプルと室内空気サンプルの比較は、午後の呼気サンプルが採取されなかったため、午前中のサンプルのみで行われた。単変量解析にはウィルコクソン検定を用い、偽発見率はベンジャミニ・ホッホバーグ補正を用いて算出した。
本研究中に生成および分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて各著者から入手できます。
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投稿日時: 2022年9月28日